Der wissbegierige Junge Col beschließt, sein Leben in der Therme Spice & Wolf hinter sich zu lassen, um in einen Orden einzutreten. Er möchte helfen, die gespaltene Kirche nach jahrelangem Konflikt wiederzuvereinen. Als er seine Reise antritt, findet er in einem Fass auf seinem Boot versteckt ein Mädchen mit Wolfsohren und flauschigem Schwanz: Miyuri, die Tochter von Lawrence und Holo, wollte ihn nicht alleine gehen lassen, und so treten die beiden zusammen eine Reise an, die ihr Leben verändern wird.